文/ 陈根
三年的抗疫期，让中药成为真正的流行。其实，中药的效用远不止疫情中所表现出来的能量，早在20世纪六十年代中期，中国医学科学院血液学研究所就已经发现：成药当归芦荟丸对慢性粒细胞白血病（cml）有一定的治疗效果，归因于其中的主要药味青黛中所含的靛玉红是治疗cml的有效成分；靛玉红及衍生物对乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤等多种肿瘤都有抑制作用。
到了21世纪初期，哈佛大学医学院的sean e. lawler团队在《癌症研究》杂志上发表的一项研究发现，靛玉红及其衍生物6′-溴靛玉红-3′-丙酮肟（bia）对小鼠胶质母细胞瘤（gbm）有一定抑制作用。但是，bia在临床开发上一直受限，其原因一方面是因为bia本身的溶解性差；另一方面则是科研团队一直没有找到bia对gbm起到抑制作用的背后原因所在。
为了解决bia在临床受限的困境，sean e. lawler团队进行了长期的研究攻关。
bia对gbm细胞的抑制作用
为了探究bia对gbm影响的根源，研究团队观察了bio（另一个靛玉红衍生物，与bia结构相似）对gbm细胞的基因表达产生的影响，共有1625个基因表达发生了显著改变，28个与免疫调节功能有关的基因表达下调，这其中也包括gbm肿瘤微环境中与免疫逃逸密切相关的关键酶ido1。
同时，研究团队还在体外用ifnγ诱导gbm细胞系高表达ido1，再加入bia处理。结果发现，ido1受抑制的程度会随着bia浓度的增加而增加，当加入1μm bia时，ido1被完全抑制。鉴于ido1会抑制t细胞的免疫应答，所以研究团队认为，bia可能通过下调包括ido1在内的免疫抑制基因，提高了t细胞对gbm的杀伤力。
如何解决bia的溶解性差？
为了攻克bia的溶解性差问题，sean e. lawler研究团队开发出了bia纳米颗粒配方—pprx-1701。该配方由bia亚微米颗粒组成，外部搭载生物可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（plga），可实现静脉注射给药。相对bia来说，pprx-1701的表面积更大，溶解性也得到了大幅度的改善，从而提高了bia的利用率。
同时，为了测试pprx-1701在体内所能发挥的效用，研究团队向gbm小鼠尾部静脉注射了10 mg/kg pprx-1701（高剂量bia），利用topflash荧光素酶报告检测pprx-1701的疗效。通过观察生物发光信号，研究团队发现，在注射1小时后，pprx-1701中的bia被成功地递送到了颅内肿瘤区域；在注射后的5个小时内，仍可在肿瘤组织中检测到pprx-1701。这说明，静脉注射pprx-1701可将有效浓度的bia精准递送到gbm细胞周围。
pprx-1701是否也能减缓肿瘤进展？
pprx-1701能提高bia的溶解性和利用率，那么，pprx-1701对肿瘤是否有直接的减缓作用呢？就此，研究团队观察了pprx-1701给药对免疫敏感gl261和免疫耐药ct-2a小鼠gbm模型生存期的影响。
结果显示，在gl261小鼠模型中，与对照组（注射空白纳米颗粒）相比，接受pprx-1701治疗（每周3次，共6剂，每剂20 mg/kg）的小鼠中位生存期更长（30天 vs. 42天），肿瘤体积更小（100 mm3 vs. 50 mm3）。在ct-2a小鼠模型中，pprx-1701治疗也明显延长了小鼠的生存期。由此说明，pprx-1701可阻断小鼠gbm模型肿瘤生长，提高小鼠的存活率。而且，pprx-1701不仅适用于年轻小鼠，在老年小鼠中也同样有效。
另外，通过组织病理学免疫荧光和qrt-pcr分析显示，gl261小鼠模型在接受pprx-1701治疗后，肿瘤组织中ido1阳性细胞数量明显减少，ido1转录水平也低了13倍。由此说明，pprx-1701可能通过抑制ido1来减缓小鼠gbm细胞的生长；经过pprx-1701处理后，gl261细胞肿瘤微环境发生了明显的改变，如出现cd8 t细胞和cd103 树突状细胞数量增加，m2巨噬细胞数量减少的现象。这说明，pprx-1701可以通过影响肿瘤免疫环境中的免疫细胞类型和数量，发挥抗肿瘤的作用。
sean e. lawler团队的研究发现靛玉红衍生物bia能通过抑制ido1的表达来治疗gbm，静脉注射pprx-1701，可延长gbm小鼠生存期；未来pprx-1701若能走向临床，或许有望解决gbm生存率低这一难题。